背景

• 非创伤性脑出血患者预防性抗癫痫药物使用存在异质性
• 美国心脏协会指南不推荐预防性抗癫痫药物，但未进行系统评价和荟萃分析

方法

小组组成

• 2019年10月成立癫痫预防指南小组，成员包括药师、医生和护士
• 由GRADE统计学家进行统计分析

潜在利益冲突披露与管理

• 小组成员需披露潜在利益冲突
• 神经重症护理协会指南委员会主席负责审查

PICO问题生成

• 是否使用预防性抗癫痫药物
• 优先使用左乙拉西坦还是苯妥英/磷苯妥英
• 预防性抗癫痫药物的使用时长

研究人群

• 急性、自发性非创伤性脑出血成年住院患者
• 无癫痫病史或抗癫痫药物使用史

纳入与排除标准

• 纳入：探讨预防性抗癫痫药物使用、成年脑出血住院患者、有主要结局数据
• 排除：有癫痫病史、非英文文献、非人类研究等

搜索策略

• 搜索多个数据库，使用相关关键词
• 筛选已发表文章的参考文献列表

研究筛选与数据收集

• 两名评审员独立筛选文章标题和摘要
• 使用DistillerSR软件进行筛选，解决冲突后纳入研究
• 数据提取并分类为随机对照试验和非随机研究

偏倚风险和证据确定性评估

• 使用Cochrane RoB - 2工具评估随机试验偏倚
• 使用ROBINS - I工具评估非随机研究偏倚
• 使用GRADEPro GDT软件评估证据确定性

统计分析

• 按抗癫痫药物类型和研究设计分层分析
• 二分类数据使用相对风险，连续数据使用均值差或标准化均值差
• 采用随机效应模型进行荟萃分析

建议制定

• 综合考虑PICO问题重要性、证据确定性、干预利弊、患者价值观等
• 强推荐用“我们推荐”，条件推荐用“我们建议”

结果

PICO 1：预防性抗癫痫药物的使用

• 早期癫痫预防：Meta分析结果不一，部分显示无显著差异，部分小样本RCT显示有获益
• 晚期癫痫预防：两项RCT显示无差异
• 不良事件发生率：使用抗癫痫药物组显著更高
• 功能结局：Meta分析倾向于不使用抗癫痫药物
• 预防性抗癫痫药物（ASM）与非ASM组比较
  • 死亡率：六项研究评估，含两项RCT和四项非RCT，整体使用与未使用ASM死亡率无差异（RR 0.92，95% CI 0.73 - 1.14，P = 0.43）；两项回顾性研究调整分析后，使用与未使用ASM调整死亡风险无差异（RR 0.86，95% CI 0.43 - 1.69，P = 0.66）
  • 认知结局：一项回顾性研究显示服用左乙拉西坦（LEV）患者1个月时神经生活质量认知功能评分更差，3和12个月时与未服用者无差异
  • 癫痫风险监测：脑出血后电图癫痫发作风险高，需保持警惕；深部和叶部脑出血常用连续脑电图监测，幕下脑出血较少用
  • 癫痫风险评估：可用2HELPS2B评分和CAVE评分评估；中度或高癫痫风险可考虑预防性ASM，低风险可避免使用
  • 脑电图监测替代方案：高风险但无法进行连续视频脑电图监测时，可用短时间常规脑电图或有限导联快速反应脑电图
  • 临床决策：一般不使用预防性ASM，可用脑电图特征识别高风险患者

PICO 2：左乙拉西坦与苯妥英/磷苯妥英的选择

• 一项研究显示左乙拉西坦早期癫痫发作率较低
• 三项研究的Meta分析显示左乙拉西坦不良事件较少
• 若使用ASM，LEV或苯妥英（PHT）/磷苯妥英（fPHT）选择
  • 预防早期癫痫：一项非RCT显示LEV和PHT预防早期癫痫无显著差异，点估计倾向LEV（RR 0.09，95% CI 0.00 - 1.71）
  • 预防晚期癫痫：无符合要求研究比较LEV和PHT预防晚期癫痫情况
  • 不良事件发生率：三项非RCT显示LEV和PHT不良事件无显著差异（合并RR 2.62，95% CI 0.74 - 9.26，P = 0.14）；PHT不良事件包括发热、皮疹、史蒂文斯-约翰逊综合征、肾衰竭、肝功能异常、低血压；LEV不良事件包括血小板减少症
  • 证据局限性：多数研究依赖临床检测癫痫，脑电图仅在临床发作后使用；早期和晚期癫痫定义不一致，LEV剂量不一致；未系统收集不良事件数据
  • 证据确定性：总体证据确定性非常低
  • 临床实践：LEV成为更受欢迎的选择，肌酐清除率＞30 mL/min患者起始剂量为750 - 1000 mg每日两次；替代ASM如brivaracetam可能更昂贵，但在某些情况下可能更受青睐

PICO 3：预防性抗癫痫药物的使用时长

• 多数情况下，不使用或短期使用（≤7天）与更多质量调整生命年相关
• 4 - 6周抗癫痫药物与安慰剂的Meta分析显示晚期癫痫发作率无降低趋势
• 短期（≤7天）与长期（＞7天）预防性ASM使用
  • 预测质量调整生命年：多数情况下短期ASM预防优于长期使用，2HELPS2B脑电图评分的风险导向策略表现良好
  • 预防晚期癫痫：两项小型随机对照试验未发现ASM和安慰剂组晚期癫痫发生率有差异，长期ASM使用可能益处不大
  • 不良事件发生率：长期ASM预防益处小，不良事件风险高
  • 功能结局：接受ASM治疗的患者功能结局和认知结局较差
  • 证据局限性：仅一项研究直接探讨ASM使用持续时间，数据为模型估算；未确定7天ASM疗程对早期癫痫的影响，文献确定性因间接性降低；研究主要使用旧一代高风险ASM，仅一项研究系统比较不良事件
  • 证据确定性：证据确定性非常低
  • 临床实践：多数成员在入院时推迟一级预防，使用连续脑电图监测评估高风险特征；有高风险脑电图特征时考虑一级ASM预防，无高风险特征或无法进行脑电图检查时，使用不超过7天；早期癫痫发作时启动ASM治疗，持续时间因脑电图特征而异；倾向使用LEV而非PHT，也使用新药物如拉科酰胺和brivaracetam

建议

PICO 1

• 建议急性非创伤性脑出血住院成年患者避免使用预防性抗癫痫药物（弱推荐，证据质量极低）
• 建议急性非创伤性脑出血住院且无癫痫病史成人患者不使用预防性ASM（弱推荐，极低质量证据）

PICO 2

• 若使用预防性抗癫痫药物，建议使用左乙拉西坦而非苯妥英/磷苯妥英（弱推荐，证据质量极低）
• 急性非创伤性脑出血后使用预防性ASM，建议使用LEV而非PHT/fPHT

PICO 3

• 若使用预防性抗癫痫药物，建议短期使用（≤7天）（弱推荐，证据质量极低）
• 急性非创伤性脑出血后使用预防性ASM，建议短期使用（≤7天）

理由

PICO 1

• ASM预防早期癫痫、晚期癫痫和死亡率的积极作用微小，各Meta分析点估计接近1.0，置信区间跨越1
• ASM使用不良事件显著增多，功能结局（mRS评分4 - 6）有小但显著增加，非随机研究影响大，合并分析中ASM对不良功能结局影响不显著
• 其他指南建议脑出血不使用预防性ASM，现有文献确定性极低

PICO 2

• 一项研究显示LEV早期癫痫发作信号较低，三项研究的荟萃分析显示不良事件较少
• LEV广泛使用，药物相互作用少，药代动力学线性，白蛋白结合亲和力低

PICO 3

• 短期ASM策略与更多质量调整生命年相关
• 长期ASM使用对晚期癫痫预防效果不明显，不良事件率高，功能和认知结局差

文献局限性

• 多数研究仅报告临床癫痫发作结局，脑电图监测不足，癫痫发作结果可能被低估
• 部分研究ASM多样、未报告剂量、滴定情况及治疗范围时间，治疗组患者可能未接受治疗剂量药物
• 回顾性研究存在治疗偏倚，未报告维持生命治疗撤药患者数量，撤药率可能在两组间不平衡
• 小随机试验提前停止，存在基线差异和估计不精确问题，多变量分析因素不同使合并分析点估计不精确
• ASM组不良事件数据有限，仅一项研究系统定义不良事件

证据确定性

• 早期癫痫、晚期癫痫、不良事件、90天mRS评分4 - 6、认知结局和死亡率证据确定性为极低到低

结论

• 建议不使用预防性ASM，如需使用，建议短期（≤7天）使用LEV而非PHT/fPHT
• 连续脑电图可帮助患者进行预防分层
• 现有文献存在局限性，需要设计良好的随机对照试验评估现代ASM